Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪刀CRISPR破解20年谜题

这一重磅成果于4月18日应用软件刊登在《Nature》学报。来自于塔夫茨该大学医科的脊髓化学家能用“幻滚”新科技CRISPR，在动物模型中枢脊髓系统范围寻觅一个脊髓线圈，推测其正是leptin遏制成年人、心血管疾病的反之亦然特异性。与此同时，他们还揭示了leptin可抑制食欲的两种有所不同功能。主轴leptin的谜题虽然主轴leptin的研究者已经为成年人、心血管疾病各种因素随之而来了改变，但是该分子的病理应用仍然可用。始终以来，化学家们都努力可以挖掘leptin在成年人、心血管疾病中不会的潜力。当leptin或者特异性失调，更易造成了暴饮暴食，从而减低成年人、2型式心血管疾病的风险。然而，额外补充leptin却不能治疗这类疾病，因为大多数成年人者都归入leptin抵挡体质（原因未知），所以限制了leptin的病理前景。虽然leptin特异性在多种脊髓系统中不会解读，但是多年的研究者几乎未曾寻觅响应leptin分子功能的特定脊髓系统。是不是假定这一类特殊脊髓系统？科学界不以为然始终假定歧异。“如果找不到leptin起到的真正靶标，研究者将很难开展。” 塔夫茨医科脊髓科学助理教授Dong Kong表示道，“如今，我们的研究者讲出了最大的疑点——leptin如何工作？leptin抵挡如何形成？这些解答有效地leptin视为一种更有病理意义的分子，用做抵挡成年人、心血管疾病。”颠覆主流观点在四处寻找leptin起到要能的过程中不会，Dong Kong制作团队抓住了一个被忽视的发现——leptin以独立于雌激素的方式有缺陷1型式心血管疾病，从而成功绕过了leptin适合于性的各种因素。他们以成年动物模型（不成年人）为建模，能用链胍仓霉菌（streptozotocin，严重破坏胰腺蛋白、阻止雌激素、leptin解读）游离心血管疾病，并记录染病动物模型的小脑活动。得出，动物模型中枢脊髓系统中不会的AgRP脊髓系统（一类饥饿适合于蛋白）非常活跃。研究者管理人员推测，由链胍仓霉菌游离的leptin缺乏不会激活AgRP脊髓系统。随后的研究者也推测了这一假设——瘦素可以可抑制AgRP脊髓系统，并迅速无法挽回心血管疾病！事实上，AgRP脊髓系统被认为是leptin的反之亦然靶标并不是“新鲜事”。很早之前就已有这一新理论，但是因为化学家们能用起初流行的Cre-LoxP基因编辑新科技敲除AgRP脊髓系统中不会的leptin特异性，并没有消失类似于leptin有缺陷造成了的成年人或者心血管疾病各种因素。所以，多数化学家作罢了这一观点。如今，Dong Kong制作团队重燃信心，他们能用CRISPR基因编辑新科技特异性敲除年轻成年动物模型的AgRP脊髓系统leptin特异性，消失了不一样的结果：AgRP脊髓系统有缺陷leptin特异性后，动物模型更易发生成年人和心血管疾病各种因素，同时相当大程度上遏制了leptin抵挡成年人、心血管疾病的积极起到。这也就是说，AgRP脊髓系统确实是催化反应leptin起到的主要蛋白。Leptin可抑制AgRP 脊髓系统的功能除了揭示leptin起到的主要要能，Dong Kong制作团队还讲出了一个关键各种因素，即leptin可抑制AgRP 脊髓系统的功能。他们共发现了两种有所不同的自营：1）pre-synaptic功能，小脑中不会重要的可血清素肾上腺素GABA负责催化反应AgRP脊髓系统，从而影响leptin对于新陈代谢食物的救护车响应。2）post-synaptic功能，对ATP适合于的钾离子通道是leptin起到于AgRP脊髓系统（意在催化反应胰岛素、光能有利于）的关键元素。这一系列结果有效地寻觅造成了成年人、leptin抵挡等各种因素的分子功能，从而为治疗提供取而代之发现和思路。原始出处：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.